Quinze chercheurs récompensés par la Fondation de France et les fondations abritées

Cibler le métabolisme pour lutter contre le cancer

Depuis plus d’un siècle, les biologistes savent que les cellules cancéreuses produisent leur énergie, ce qu’on appelle le métabolisme, d’une manière différente des cellules normales. Les chercheurs pourraient-ils « affamer » ces cellules en désorganisant cette production ? Malgré des centaines d’essais cliniques ciblant des voies métaboliques particulières, les tentatives en ce sens n’ont pas porté leurs fruits.

Jean-Ehrland Ricci, lui, a obtenu un important résultat dans ce domaine. Avec son équipe et en collaboration avec les médecins, il a découvert un marqueur permettant d’identifier, parmi les patients touchés par le lymphome B – un cancer agressif – ceux chez qui la production d’énergie passe par une voie particulière, dite mitochondriale. Chez eux, la protéine GAPDH est produite en faibles quantités. Un traitement connu pour cibler spécifiquement cette voie, à base de L-Asparaginase, serait-il efficace ? La réponse est positive.

Les patients ainsi traités dans le cadre d’un protocole s’adressant à des malades en fin de vie, ont tous vu leur santé s’améliorer. « C’est la première fois qu’on obtient un tel résultat grâce à l’identification d’un marqueur métabolique », indique Jean-Ehrland Ricci.

Malheureusement, au cours de ce traitement, des résistances apparaissent et la maladie finit par l’emporter. Jean-Ehrland Ricci et son équipe souhaitent maintenant comprendre quels sont les mécanismes à la base de ces résistances. Et, pour cela, investiguer la manière dont la protéine GAPDH est régulée au sein des tumeurs.

« Cette recherche translationnelle, qui part de questions fondamentales pour aboutir à des résultats chez le patient, prend beaucoup de temps, reconnaît le chercheur. C’est pourquoi le financement des donateurs de la Fondation de France, qui m’ont soutenu à trois reprises et que je remercie, est essentiel ».

Une grenouille pour lutter contre la cécité

Des études menées sur une espèce de grenouille aboutiront-elles au traitement de maladies qui provoquent la cécité comme la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) ou la rétinite pigmentaire ? Les travaux de Muriel Perron permettent de l’espérer.

Lorsque la rétine d’un homme ou d’une femme est lésée, les atteintes sont hélas irréversibles. Le xénope, une espèce de batracien, présente, lui, la particularité de pouvoir régénérer les cellules composant sa rétine. Et Muriel Perron, avec son équipe, a trouvé l’une des clés importantes de cette étonnante faculté : il s’agit d’un gène baptisé Yap.

Elle et son équipe ont eu l’idée d’activer ce gène chez la souris qui, tout comme l’Homme, n’est pas capable de régénérer sa rétine. « Les cellules souches rétiniennes, normalement dormantes chez la souris, se sont alors mises à proliférer », décrit la chercheuse. Or, ce sont ces cellules qui sont à l’origine de la régénération des rétines chez le xénope. En réveillant chez l’Homme des cellules naturellement actives chez le xénope, il devrait être possible de réparer les dommages du tissu rétinien causés par certaines maladies. Ce résultat spectaculaire a fait l’objet d’une publication dans la revue Cell Reports en mai 2019.

« Il s’agit d’une première étape vers la régénération », nuance Muriel Perron. Il reste en effet à déterminer comment maîtriser cette prolifération cellulaire et comment orienter les cellules souches pour qu’elles évoluent en cellules rétiniennes.

Sclérose en plaques : et si on régénérait la myéline ?

Au cours de la sclérose en plaques, la gaine de myéline qui entoure les neurones – les cellules du système nerveux – est progressivement détruite. Ce qui entraîne des déficits variés qui peuvent être graves, touchant la vision, la motricité, l’équilibre... Heureusement, l’organisme est également capable de reconstituer cette gaine au cours d’un processus appelé remyélinisation. Pour mieux combattre cette maladie, pourrait-on stimuler ce mécanisme ?

Jusqu'à récemment, cette idée était restée théorique. Mais Matteo Tonietto et son équipe ont développé une technique utilisant l’imagerie médicale et des molécules traceuses reconnaissant la myéline pour observer la remyélinisation au cours du temps. « C’est la première fois qu’on parvient à mesurer ce processus chez le sujet vivant », remarque le chercheur d’origine italienne. Elle permet de générer des cartographies individuelles de remyélinisation et ainsi distinguer les sujets « bons » et « mauvais remyélinisateurs » afin d’étudier ce qui les distingue au plan biologique.

Cette seconde partie est menée par Jennifer Fransson. Elle a identifié chez ces patients des cellules immunitaires potentiellement favorables ou défavorables à la remyélinisation. En greffant ces cellules dans la souris, elle a pu comparer leurs effets sur la remyélinisation et découvert des molécules qui semblent s’opposer à ce processus. Pourrait-on un jour les empêcher d’agir ? « Il reste à vérifier chez l’Homme que ces substances constituent effectivement des cibles thérapeutiques intéressantes », note la chercheuse suédoise.

Un biomarqueur pour diagnostiquer précocement la maladie d’Alzheimer

Comment s’assurer qu’un patient qui se plaint de problèmes de mémoire est concerné par la maladie d’Alzheimer ? C’est une ponction lombaire qui donnera la réponse la plus fiable, intervention invasive potentiellement douloureuse qui nécessite une journée d’hospitalisation. Tout serait tellement plus simple et efficace avec un dosage sanguin…

C’est justement ce que cherche à développer Agathe Vrillon à Paris et en Suède (avec l’équipe du Pr Kaj Blennow de l’université Sahlgrenska, à Göteborg). Elle s’efforce de doser dans le sang des protéines dites synaptiques : ce sont parmi les premières à se montrer sous une forme anormale chez une personne atteinte par la maladie d’Alzheimer. À ce titre, elles pourraient constituer des indicateurs précoces de la maladie. « La difficulté tient dans la capacité à doser ces protéines dans le sang, où elles se trouvent en quantités infinitésimales, et à réaliser un test standardisé et reproductible », explique Agathe Vrillon.

Grâce au prix de la Fondation Philippe Chatrier et à d’autres financements, Agathe Vrillon a commencé à tester son biomarqueur sur les échantillons sanguins de 320 patients initialement suivis pour plainte de la mémoire. « Nous voulons nous assurer que notre test sanguin est capable de distinguer les sujets qui portent la maladie et ceux qui ne la portent pas », décrit-elle. Dans un second temps, l’efficacité du biomarqueur pourra également être vérifiée auprès de malades afin de contrôler la manière dont ils répondent à un nouveau médicament, le Neflamapimod, actuellement en test à Toulouse.

Métastases : un dogme est brisé

Lorsque, à l’âge de 35 ans, Fanny Jaulin prend la tête d’une équipe de Gustave Roussy, premier centre de recherche sur le cancer en France, elle prend des risques. Ce sont probablement ses années passées au Memorial Sloan Kettering Cancer Center à New York, l’un des plus importants centres de cancérologie au monde, qui lui ont donné la confiance nécessaire. À une époque où la biologie moléculaire est reine, elle entreprend d’observer les métastases cancéreuses au niveau cellulaire, « ce que personne n’avait fait », décrit-elle.

En 2015, le pari est gagné : elle découvre que ce ne sont pas des cellules uniques qui quittent les tumeurs principales pour produire des métastases, contrairement à l’idée commune, mais des cellules organisées en groupes. Or, comprendre ce phénomène de dissémination métastatique est essentiel : il est la cause de 90 % des décès dus au cancer. Cette découverte réalisée dans le domaine colorectal reçoit bientôt confirmation dans les cancers du sein et du poumon.

Poursuivant ses investigations, Fanny Jaulin s’aperçoit que les groupes de cellules colonisatrices sont organisés selon plusieurs formes. Qu’au sein de ces amas, les cellules, hiérarchisées, jouent des rôles différenciés : les unes sont leaders, les autres suiveuses. Et que ces groupes se déplacent selon deux modes possibles, la traction avant ou arrière, ce qui n’avait été prédit par aucun modèle expérimental.

Notch, au cœur des communications entre cellules

Les cellules vivantes échangent en permanence des informations indispensables entre elles. Par exemple, quand elles doivent s’organiser pour créer des tissus aux motifs complexes comme ceux produits par les cellules de l'audition dans l'oreille interne. « Elles se coordonnent alors pour former un tissu régulier », note François Schweisguth.

Au cœur de ces communications entre cellules se trouve Notch, une protéine présente à la surface cellulaire qui permet à chaque cellule de connaître l’état de celles qui l'entoure. Cette molécule, que François Schweisguth étudie depuis 25 ans et dont il est un spécialiste mondial, est utilisée, à un moment ou à un autre, par chacune des cellules de notre organisme. « Chez l’homme et la femme, une mutation de Notch est susceptible d'entraîner une grande variété de malformations congénitales et de maladies chez l'adulte, comme des cancers, des accidents vasculaires cérébraux ou de l’ostéoporose... », remarque le chercheur. C’est dire si elle joue un rôle important.

Pour mieux comprendre l’action de cette protéine essentielle, François Schweisguth étudie la manière dont les organes sensoriels se développent chez la mouche drosophile. Grâce à la microscopie, il est en mesure de filmer leur processus de développement tout en suivant l’action de protéines régulatrices essentielles. « Nous pouvons voir ainsi la manière dont les cellules acquièrent une identité en fonction de leurs voisines », résume le chercheur.

Vers des thérapies ciblées pour le cerveau

Il est bien difficile de soigner les maladies du cerveau. Lorsqu’un neurologue veut faire parvenir des médicaments au sein de cet organe, il doit souvent les surdoser, et donc augmenter leurs effets secondaires parfois néfastes. Le cerveau est en effet protégé par un barrage biologique, la barrière hémato-encéphalique, qui l’isole du reste de l’organisme… et empêche que les molécules d’intérêt l’atteignent en quantités suffisantes.

Clémentine Bosch-Bouju va-t-elle réussir à faire sauter cet obstacle ? Avec ses partenaires, elle est en train de mettre au point de microscopiques vésicules renfermant des substances actives, c’est-à-dire des molécules capables de soigner. Photosensibles, ces systèmes perfectionnés ne libèrent le médicament qu’ils transportent que lorsqu’une lumière d’une certaine couleur les touche, par exemple le vert ou l’orange. « Il suffira d’introduire une minuscule fibre optique dans le cerveau pour que la substance active soit libérée à l’endroit précis où elle doit l’être, en évitant les effets secondaires », décrit Clémentine Bosch-Bouju.

Clémentine Bosch-Bouju pense réaliser ses premiers tests de vésicules photosensibles d’ici un an chez l’animal. « Le prix que j’ai reçu m’encourage à poursuivre dans cette voie très innovante pour montrer la pertinence de ce concept », déclare-t-elle. Lorsque cette technique sera au point, d’autres chercheurs pourront s’emparer de cette technique pour l’appliquer à l’Homme.

La réalité virtuelle pour comprendre la mémoire de la douleur

Ces derniers mois, Maud Frot et l’une de ses doctorantes ont créé sur ordinateur un appartement à explorer avec un casque de réalité virtuelle. Dans le salon, rien de notable. Dans la salle de bains, en revanche, des bruits très désagréables, comme des crissements d’ongle sur un tableau noir, se feront entendre. Et dans la cuisine, ce sont carrément des douleurs que l’explorateur ressentira par le biais d’un gant lui envoyant des décharges électriques.

Le but ? Décrypter les mécanismes d’apparition de ce qu’on appelle « l’empreinte mnésique de la douleur ». Certaines personnes qui ont subi des accidents dans lesquels leur système nerveux a été atteint continuent de ressentir des douleurs insupportables des années plus tard, alors que leur cause physique a disparu. Par quel mystère ces sensations qui n’ont plus de raison d’être restent-elles aussi vivaces ?

C’est dans le cerveau de ceux qui exploreront l’appartement virtuel de Maud Frot que se trouve probablement la réponse. Et c’est pourquoi ils seront équipés de capteurs, notamment d’un casque doté de 128 électrodes permettant de réaliser leur électroencéphalogramme en temps réel. Quelques jours après leur première visite dans l’appartement virtuel de Maud Frot, les participants seront invités à y retourner. Cette fois, plus aucun stimulus négatif. Maud Frot s’attend pourtant à ce que les régions du cerveau impliquées dans la douleur se réactivent par anticipation dès que les participants pénétreront dans la cuisine.

« Pour la première fois au monde, il va être possible d’observer en condition expérimentale le cerveau de personnes au moment où une empreinte mnésique de douleur est activée alors qu’il n’y a pas de douleur réelle », décrit Maud Frot. En jeu, une meilleure compréhension des mécanismes fins de la douleur pour mieux la traiter à terme.

Candida, un champignon inoffensif qui devient pathogène

Quatre-vingts pour cent des humains abritent Candida albicans dans leur organisme, la plupart sans même s’en rendre compte. Nous vivons avec ce champignon microscopique en bonne intelligence. Mais pour une raison encore inconnue, il lui arrive de devenir subitement pathogène. Cette levure qui est aussi sphérique qu’un ballon de football prend alors une forme filamenteuse dite hyphale qui peut causer une infection généralisée. Dans ce cas, l’issue est fatale pour la moitié des patients, c’est dire si l’enjeu est important.

Pour mieux combattre ce champignon mortel, Allon Weiner cherche à analyser les premiers instants de l’infection. Après avoir changé de forme, Candida albicans envahit la muqueuse gastro-intestinale – il se trouve naturellement dans l’appareil digestif – et pénètre dans la circulation sanguine, provoquant une infection systémique massive. « Le processus n’est pas compris, souligne Allon Weiner. Par exemple, on cherche à savoir comment Candida fait pour traverser les cellules de la muqueuse sans provoquer de dommages en elles. »

Le chercheur d’origine israélienne a recours à plusieurs techniques de pointe qu’il est en mesure de combiner. L’imagerie sur tissu vivant, au cours de laquelle des cellules humaines sont mises en présence de Candida albicans, permet d’assister « en direct » à l’invasion des cellules. Au moyen de substances chimiques, il est même possible de « geler » l’action, comme si on appuyait sur le bouton pause d’une télécommande, pour mieux la détailler. « Nous sommes en mesure d’étudier les processus au niveau des cellules individuelles, ce qui requiert une grande expertise technique », note Allon Weiner.

Haro sur le syndrome de Cloves

Miraculeux. C’est le qualificatif qui est venu à l’esprit de beaucoup de commentateurs devant le résultat obtenu par Guillaume Canaud. En 2016, l’état d’un malade du syndrome de Cloves s’est rapidement amélioré grâce à lui. Dans ce syndrome, certaines cellules se mettent à enfler et à proliférer, ce qui se traduit par des gonflements parfois impressionnants du squelette, de masses graisseuses, de vaisseaux sanguins. John Merrick, le héros du film Elephant Man, en était peut-être atteint. Guillaume Canaud savait que le gène PIK3CA était en cause. Il a eu l’idée de prescrire un médicament inhibant l’expression de ce gène en cours de développement pour une toute autre indication, le cancer du sein. À ce jour, 45 patients ont été traités à l’hôpital Necker-Enfants malades de cette manière ; continuent de voir leur état s’améliorer et leurs hypertrophies se réduire.

Quand l’immunologie a bouleversé nos conceptions

La cancérologie a été révolutionnée au milieu des années 2000 lorsque Jérôme Galon a démontré le rôle essentiel du système immunitaire, c’est-à-dire des défenses de l’organisme, dans le développement des cancers. Contre toute attente, quatre paramètres composant ce qu’il a appelé la contexture immunitaire sont associés à la survie d’un patient.

Ce travail a donné naissance à l’Immunoscore : Jérôme Galon a démontré qu’avec cet indicateur, qui consiste principalement à dénombrer certaines cellules immunitaires appelées lymphocytes T au sein des cellules cancéreuses, il était possible de déterminer de façon fiable quels étaient les patients présentant un haut risque de récidive, afin d’adapter les traitements à chacun. Récipiendaire de nombreux prix, il a été élu inventeur de l’année 2019 dans la catégorie Recherche par l’Office européen des brevets.

Comprendre le virus chikungunya pour mieux le combattre

Lorsque, en 2006, l’État demande à l’Institut Pasteur de développer la recherche sur le virus chikungunya, Thérèse Couderc n’hésite pas. Quelques mois plus tôt, le pathogène transmis par des piqûres de moustiques avait provoqué une impressionnante épidémie à La Réunion, la première jamais recensée au niveau mondial. Le tiers de la population de l’île avait été touché, les patients se plaignant de fièvre et de douleurs insupportables aux niveaux des articulations et des muscles. Plus de 200 morts avaient été recensés.

Thérèse Couderc, qui s’apprêtait à étudier un autre virus infectant lui aussi le système nerveux central, décide de se lancer dans l’aventure. Et en 10 ans, les succès se sont enchaînés. Réalisant tous ses travaux en collaboration avec des équipes de l’île de La Réunion, de métropole ou d’ailleurs, elle a développé le premier modèle expérimental animal en 2008. Il s’agit d’un modèle souris qui permet de reproduire la maladie humaine, première étape indispensable au chercheur qui souhaite comprendre les mécanismes de la maladie.

En collaboration avec des médecins du Centre hospitalier régional de Saint-Denis de La Réunion, elle a montré que l’infection était transmise aux nouveau-nés pendant l’accouchement dans la moitié des cas, et que la moitié de ces enfants présentaient des séquelles neurologiques.

Avec l’Institut Max Planck, à Berlin, elle a par exemple mis au jour des gènes humains impliqués dans la sensibilité à l’infection et trouvé des molécules ayant un effet protecteur. « Je m’efforce de comprendre les mécanismes de l’infection, ce qui permet d’identifier des cibles pour d’éventuelles thérapies », décrit Thérèse Couderc.