Soirée de la recherche médicale 2019 : cinq décennies aux côtés des chercheurs

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Une cohorte pour améliorer la prise en charge des enfants prématurés

Les chiffres sont impressionnants. Alors que la grande prématurité ne concerne que 1 % des naissances, elle représente 50 % des décès néonataux et 25 % des handicaps d’origine périnatale.

En réaction, la prise en charge de ces nourrissons a connu d’importantes évolutions ces dernières années. Ainsi il peut être prescrit des corticoïdes à la future maman pour mieux préparer le bébé à la naissance par exemple. « Les bénéfices de ces nouvelles pratiques sont avérés, mais quel est leur effet sur le plus long terme ? », se demande Pierre-Yves Ancel.

C’est pour répondre à cette question que l’épidémiologiste a créé Epipage-2 avec la communauté des obstétriciens et des pédiatres. Il s’agit d’une cohorte composée de tous les enfants nés prématurément au cours de l’année 2011 en France. Grâce aux questionnaires que remplissent régulièrement leurs parents et aux visites médicales que passent leurs enfants, il est possible de savoir comment les 4500 bébés suivis ont grandi et se sont développés.

L’une des nombreuses études réalisées grâce à cette cohorte a par exemple montré que la survie des prématurés extrêmes, c’est-à-dire nés à cinq mois de grossesse (22 à 25 semaines d’aménorrhée), était en France nettement inférieure à celle d’autres pays. Les membres de plusieurs sociétés savantes vont prochainement produire des recommandations afin de faire évoluer la prise en charge de ces nourrissons dans le but d’améliorer leur survie sans augmenter le risque de handicap.

« Epipage-2 a permis de montrer que les handicaps moteurs et sensoriels des enfants prématurés en général étaient en baisse en France, indique Pierre-Yves Ancel. Quant aux difficultés cognitives (langage, raisonnement, capacités d’adaptation, etc.), elles font l’objet d’une étude spécifique en cours. »

Illustration : Sophia Lemonnier

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L’ordre sous le chaos : démêler et soigner les vaisseaux de la rétine

Au début de ses recherches, Michel Paques s’est intéressé à une maladie pour laquelle aucun traitement n’existait, l’occlusion veineuse rétinienne (OVR). Une maladie qui touche 20000 personnes chaque année et provoque une perte progressive de la vision. « En fait, le terme d'occlusion n'est pas adapté car l’occlusion n’est pas complète », s’est rendu compte le chercheur. Il a également découvert que, au cours de la maladie, des capillaires sanguins pouvaient se transformer en veine pour drainer tout de même le flux sanguin. « Une sorte d’itinéraire bis », résume-t-il.

À son grand étonnement, Michel Paques s’est rendu compte à cette occasion qu’il n’existait aucun modèle théorique de l’organisation des vaisseaux de la rétine. Et pour cause : « La première impression quand on les regarde est celle d’une jungle inextricable. Et c’est à vous de retrouver l’ordre sous-jacent à ce chaos. » Michel Paques doit suivre mentalement chaque capillaire sur les différentes coupes d’œil pour reconstituer l’arbre vasculaire en trois dimensions. Un travail patient et minutieux au bout duquel il est apparu que le réseau sanguin s’organise sur trois étages dans la rétine des petits animaux. « D’ici quelques mois, nous devrions avoir achevé le premier modèle de circulation rétinienne dans l’espèce humaine », indique le chercheur.

En plus de ces travaux fondamentaux, ce spécialiste de l’œil met au point un moyen de traiter les lésions qui mènent certaines personnes diabétiques à la cécité. Par la photocoagulation ciblée inspirée de techniques développées en astronomie, un faisceau laser traite le vaisseau lésé sans toucher ceux qui l’avoisinent. « Grâce à cette méthode, qui doit être prochainement testée sur 300 patients, on peut espérer réduire le nombre d’injections que ces personnes reçoivent dans l’œil pour les protéger de la cécité », estime Michel Paques.

Illustration : Sophia Lemonnier

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Mesurer l’impact des pratiques alimentaires sur la santé des enfants

En proportion, la part d’enfants en surpoids ou obèses est plus importante au sein des familles les plus défavorisées. Comment faire évoluer les pratiques alimentaires au sein de ces familles afin qu’elles se rapprochent des recommandations nutritionnelles ? Et cela de manière positive, dans le plaisir, sans stigmatiser…
Un programme initié par des acteurs du monde associatif, des acteurs publics et des industriels a été expérimenté sur des sites pilotes depuis 2012. Il accompagne les mères dès leur grossesse sur les pratiques alimentaires concernant l’enfant (allaitement, diversification) et l’alimentation familiale. Dans ce programme, des acteurs de terrain transmettent des informations nutritionnelles aux familles en s’adaptant à leurs contextes social, économique et culturel. Les mères ont accès à des paniers de fruits et légumes frais à coût réduit dès la grossesse et reçoivent des bons de réduction utilisables dans toutes les enseignes de la grande distribution pour des petits pots et des préparations infantiles. Le programme a reçu un excellent taux de satisfaction de 85 % auprès d’un échantillon des 12 000 familles inscrites. Il a été retenu dans les actions phares de la stratégie de prévention et de lutte contre la pauvreté annoncée par le président de la République l’an dernier.
Reste à mesurer son impact sur la santé des enfants si on souhaite le généraliser un jour. C’est là que Sandrine Lioret intervient. « Avec des partenaires du programme, nous avons démarré une étude épidémiologique pour mesurer la manière dont les familles suivies évoluent dans leurs pratiques alimentaires, explique la chercheuse. Pour évaluer l’impact du programme, l’étude intègre des familles dans des situations comparables ne bénéficiant pas du programme d’accompagnement. »
Cette étude épidémiologique devrait permettre de mesurer les effets du programme. Elle devrait également fournir des enseignements sur la manière de cibler, recruter et suivre des familles en situation de précarité, afin d’améliorer l’efficacité d’autres actions de santé publique visant cette population.

Illustration : Sophia Lemonnier

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Régénérer la myéline pour mieux soigner

Longtemps, la myéline a été mal considérée. Cette gaine qui entoure l’axone des cellules nerveuses était vue comme un simple tissu de soutien, un peu comme la gaine qui entoure les fils électriques. En réalité, cette substance joue un rôle essentiel dans la transmission de l’information nerveuse en l’accélérant. Elle est endommagée dans plusieurs pathologies du système nerveux, comme la sclérose en plaques, maladie grave qui touche 2,3 millions de personnes dans le monde. Et ce n’est pas tout : certaines souris dont les cellules chargées de produire la myéline (on les appelle des oligodendrocytes) sont déficientes présentent des difficultés à apprendre de nouvelles tâches motrices.

Une autre expérience montre que les souris qui ont tendance à rester isolées présentent des déficits en myéline. De façon intéressante, ces souris recommencent à se socialiser lorsqu’elles suivent une thérapie stimulant la myélinisation. « Ces exemples laissent penser que stimuler la myélinisation des neurones pourrait permettre de soigner certains troubles et maladies », estime Lamia Bouslama-Oueghlani.

Au cours de ses travaux, dont les résultats n’ont pas encore été publiés, la chercheuse est parvenue à réduire la quantité d’une protéine avec un effet très intéressant : certaines cellules appelées précurseurs se sont mises à fabriquer davantage d’oligodendrocytes, de sorte que la formation des membranes de myéline a été augmentée.

« Mon objectif est de tester sur des animaux des molécules capables d’inhiber cette protéine », explique la chercheuse. À la clé peut-être un jour, le moyen d’améliorer la qualité de vie des personnes atteintes de troubles psychiatriques ou une thérapie pour soigner la sclérose en plaques.

Illustration : Sophia Lemonnier

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Diagnostiquer la maladie d’Alzheimer au plus tôt

Il est déjà possible de détecter les signes avant-coureurs de la maladie d’Alzheimer, lorsqu’elle se développe sans encore produire aucun symptôme. Seulement, cela nécessite de mettre en œuvre des moyens invasifs ou coûteux, la ponction lombaire et l’imagerie par tomographie d’émission de positons (TEP).

« Il manque une méthode simple, non-invasive et peu coûteuse pour tester un grand nombre de patients afin de vérifier si la maladie n’est pas déjà installée dans sa phase silencieuse », explique Sinead Gaubert. Cela permettrait de proposer des thérapies à un stade très précoce et de mieux comprendre la manière dont la maladie se développe.

Ce moyen, il est possible que Sinead Gaubert, en collaboration avec l’équipe de la Pitié-Salpêtrière, l’ait trouvé. La neurologue a suivi au moyen de l’électroencéphalographie des personnes chez qui la maladie ne s’était pas encore déclarée cliniquement. Il s’agissait d’un groupe de 318 femmes et hommes rassemblés dans une cohorte appelée Insight. Grâce à la TEP, les signes avant-coureurs de la maladie ont pu être détectés chez certaines d’entre elles. En comparant leurs électroencéphalogrammes à ceux des personnes indemnes de la maladie, elle a découvert de nouveaux marqueurs de la maladie à la phase silencieuse. « L’électroencéphalographie semble être une technique prometteuse pour identifier les sujets à la phase précoce de la maladie d’Alzheimer », résume la neurologue. Pour le patient, elle nécessite juste de porter un bonnet couvert d’électrodes pendant quelques minutes.

D’ores et déjà, on peut rêver à la possibilité, dans les années à venir, de mettre cette technique en œuvre dans des centres médicaux de ville pour diagnostiquer la maladie d’Alzheimer au plus tôt. Pour cela, il faut encore que d’autres études confirment les résultats prometteurs de ce premier travail. Les prochains travaux de recherche de Sinead Gaubert viseront à adapter sa méthode à des systèmes d’électroencéphalographie courants, comportant 21 électrodes au lieu des 256 qu’elle emploie au cours de ses recherches.

Illustration : Sophia Lemonnier

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Le talon d’Achille du cancer du poumon

Appuyer là où ça fait mal. Ainsi pourrait-on décrire la méthode employée par Sophie Postel-Vinay et son équipe pour s’attaquer au cancer du poumon.

Chez un tiers des patients concernés par cette maladie, les cellules tumorales produisent peu d’ERCC1, une enzyme dont le rôle, fort utile, est de réparer l’ADN lorsqu’il est endommagé. La scientifique a découvert que cette déficience en ERCC1 s’accompagnait d'une diminution, dans les cellules cancéreuses, des quantités de protéine NAMPT. Serait-il possible d’exploiter cette faiblesse ? Les quantités réduites en NAMPT au sein de ces cellules seraient-elles leur talon d’Achille ?

Sophie Postel-Vinay a testé sur ces cellules cancéreuses un médicament inhibant NAMPT, c’est-à-dire capable d’y réduire encore l’action de cette protéine. Résultat : « Elles meurent, même à de très faibles doses, alors que les cellules normales supportent ce traitement », explique-t-elle. Ce résultat remarquable, qui laisse entrevoir la possibilité d’une thérapie ciblée spécifiquement sur les cellules cancéreuses, a été confirmé chez l’animal.

Des travaux complémentaires ont permis d’expliquer le mécanisme sous-jacent. NAMPT joue un rôle vital dans les cellules de l’organisme. Cette protéine est essentielle à leur métabolisme. Réduire son action dans les cellules cancéreuses où elle est déjà peu concentrée entraîne leur disparition.

« Ce traitement devrait permettre de contrôler la tumeur et d’améliorer la survie des patients concernés », estime Sophie Postel-Vinay. La chercheuse attend que les inhibiteurs de NAMPT actuellement développés aux États-Unis soient disponibles en Europe pour évaluer leur intérêt sur des malades dans le cadre d’un essai clinique.

Illustration : Sophia Lemonnier

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Le choix de la levure

Lorsque Cosmin Saveanu a fini ses études de médecine en 1996 en Roumanie, il a été fasciné par la quantité de connaissances obtenues en biologie grâce aux travaux sur la levure. Il faut dire que les fonctions cellulaires de ce petit organisme restent très proches des fonctions de base des cellules humaines, ce qui en fait un bon modèle d’étude.

Mais les moyens de travailler directement sur la cellule humaine se sont considérablement développés ces dernières années. « Ne devrions-nous pas abandonner la levure, nous aussi ? Avec mes collègues du laboratoire, nous nous sommes sérieusement posé la question, se souvient Cosmin Saveanu. Et avons décidé de n’en rien faire ».

Pour Cosmin Saveanu, la levure de boulanger appelée Saccharomyces cerevisiae est « l’organisme parfait » : à la fois facile à cultiver et à manipuler génétiquement. En fait, il ne suffit pas de décrire comment un mécanisme moléculaire fonctionne chez l’homme pour le saisir intimement. Pour cela, il faut disposer de la vision la plus diverse en observant la manière dont il fonctionne au sein d'organismes variés comme la levure.

Grâce à elle, le chercheur et son équipe étudient notamment la manière dont l’ARN messager, c’est-à-dire le code qui, une fois lu par le ribosome, entraîne la production des protéines, est dégradé. Cette destruction de l’ARN est essentielle, fait remarquer Cosmin Saveanu : si elle n’existait pas, les ribosomes ne cesseraient pas de produire les protéines pour lesquelles ils codent, ce qui serait dommageable pour les cellules.

Comprendre ces mécanismes grâce à l’étude de la levure pourrait aboutir, par exemple, à de nouveaux antiviraux. Certains virus sont en effet passés maîtres dans l’art d’empêcher la destruction de leur propre ARN. Rétablir la fonction de dégradation pourrait les empêcher de survivre dans l’organisme humain.

Illustration : Sophia Lemonnier

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Le maître de la douleur

Quelle réponse apporter aux patients, souvent jeunes, dont la moelle épinière a été sectionnée dans un accident et qui sont touchés par une hémiplégie ? « Lorsque la moelle épinière est sectionnée, les neurones qui se trouvent de part et d’autre immédiate de la lésion finissent par mourir, prévient Stéphane Vinit. Nous nous sommes demandé ce qu’il en était de ceux légèrement plus éloignés de ce site. Et avons cherché à améliorer leur excitabilité afin qu’ils puissent recommencer à transmettre un influx nerveux. »

Un travail couronné de succès : Stéphane Vinit et son équipe sont parvenus à doubler l’excitabilité de ces neurones se situant dans la partie aval, c’est-à-dire ceux qui sont isolés du cerveau par la lésion. C’est un moyen original qu’il utilise pour stimuler ces neurones : des champs magnétiques appliqués sur le site même de la lésion et autour. « Nous sommes les seuls au monde à utiliser cette méthode, appelée neuromodulation par stimulation magnétique répétée, pour ce type d’application », indique-t-il.

Le chercheur a montré que l’activité respiratoire, affectée par la lésion, était restaurée chez le rat après traitement. Il poursuit actuellement ses travaux pour vérifier si la fonction locomotrice pourrait aussi être améliorée chez l’animal.

Illustration : Sophia Lemonnier

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Prédire les troubles du neurodéveloppement

Jessica Dubois s’apprête à investiguer un champ d’étude peu défriché à ce jour : la manière dont le cerveau en développement conduit progressivement le bébé à percevoir son corps et à acquérir sa motricité, ce qu’on appelle le développement sensorimoteur. « Il y a tant de choses à découvrir dans ce domaine », se réjouit la chercheuse.

 Au cours de la grossesse et de la petite enfance, le cerveau évolue considérablement, selon des mécanismes encore mal connus. C’est pourtant une période cruciale de la vie. On estime qu’un enfant sur dix sera touché par des pathologies comme l’autisme ou la dyslexie, liées à des troubles du développement du cerveau.

L’approche de Jessica Dubois consiste à étudier le cerveau du petit enfant in vivo grâce à la combinaison de plusieurs méthodes d’imagerie. « Mon objectif est d’identifier des marqueurs cérébraux indiquant à un stade précoce si le bébé est susceptible de développer certaines pathologies au cours de l’enfance, par exemple suite à une naissance prématurée », explique la chercheuse.

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Ces bactéries qui nous habitent

En se promenant au Canada voici plusieurs années, les collaborateurs de Laura Eme ont eu une belle surprise. Ils ont récupéré un échantillon de terre au bord d’un chemin qui, au microscope, s’est révélé étrange. Ils avaient tout simplement découvert une nouvelle branche de l’arbre des cellules eucaryotes, celles qui constituent le corps humain et toute la vie macroscopique ! Une magnifique réalisation pour cette chercheuse qui avait soutenu sa thèse quelque temps plus tôt…

Grâce aux nouvelles technologies de la génétique, Laura Eme s’efforce à présent de reconstituer l’histoire des micro-organismes. Elle cherche par exemple à savoir comment les cellules eucaryotes ont progressivement acquis leurs fonctions-clés depuis leur origine.

Elle veut aussi déterminer de quels organismes procaryotes, c’est-à-dire dépourvus de noyaux, nous descendons. Des travaux qui, une fois encore, ont donné lieu à une belle découverte puisqu’elle a identifié des groupes d’organismes totalement inconnus jusque-là, les archées « Asgard », dont les cellules eucaryotes descendent directement.

« Pour reconstruire l’arbre généalogique du vivant, j’étudie la biodiversité microbienne au niveau des génomes et j’analyse les relations de parenté entre l’ensemble des organismes », explique la biologiste. Un exercice passionnant : « Je suis fascinée par la possibilité de retracer une histoire qui remonte à plusieurs milliards d’années en étudiant l’ADN. »

Depuis cinq ans, les nouvelles technologies ont révolutionné la recherche génétique. « Nos travaux ne sont plus limités aux espèces de micro-organismes que l’on sait cultiver en laboratoire. Il est possible d’en étudier dans l’eau de l’océan, les sources hydrothermales, les lacs salés. La diversité génomique est à portée de main », se réjouit Laura Eme.

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Lupus : un traitement efficace sur l’Homme ?

L’année dernière, Patrick Legembre et son équipe ont réussi à guérir toutes leurs souris atteintes de lupus en quelques semaines. Cette maladie rare dont il existe des formes graves et qui touche des femmes neuf fois sur dix, entraîne le plus souvent des dysfonctionnements dermiques et rénaux. « Elle est en recrudescence, comme la plupart des maladies inflammatoires, sans qu’on sache pourquoi, ni même si la cause est virale, environnementale ou autre », note le scientifique. C’est la première fois qu’un traitement ciblé est développé contre cette maladie habituellement soignée avec des médicaments classiques de type corticoïdes.

Le scientifique de l’Inserm, hébergé au centre de lutte contre le cancer Eugène Marquis à Rennes, a développé une molécule baptisée DB550 capable d’empêcher le signal inflammatoire d’être transmis.

Il entend désormais lancer un essai clinique et tester l’effet du médicament sur des personnes atteintes de lupus. « C’est plus qu’un objectif, c’est devenu une mission », confie-t-il. Il n’est pas exclu que cette molécule ait également un effet bénéfique sur d’autres maladies inflammatoires chroniques comme la maladie de Crohn ou la polyarthrite rhumatoïde, par exemple.

Illustration : Sophia Lemonnier

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Un traitement contre l’asthme dans les cinq ans ?

Un traitement réellement efficace contre tous les types d’asthme est-il envisageable ? Oui, répond Jean-Philippe Girard sans ambages, même s’il convient de rester prudent dans l’attente de preuves expérimentales.

En 2003, ce spécialiste des vaisseaux sanguins, qui a reçu l’une des plus hautes distinctions scientifiques françaises, la médaille d’argent du CNRS, a découvert IL-33, un gène dont certaines mutations sont associées à l’asthme.

« La protéine IL-33 est une sorte de commandant en chef : elle déclenche toute la cascade de réactions allergiques », résume Jean-Philippe Girard. À ce titre, elle est devenue un important objet de recherche au niveau international  et une cible thérapeutique majeure.

Plusieurs essais cliniques sont en cours dans lesquels sont testés des médicaments capables de bloquer l’action de la protéine IL-33. S’ils sont concluants, des millions de personnes touchées par l’asthme dans le monde pourraient obtenir un traitement efficace d’ici cinq ans. Et même peut-être celles concernées par une allergie quelle qu’elle soit, puisque la protéine IL-33 semble à chaque fois y jouer un rôle.

Illustration : Sophia Lemonnier

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Comment vaincre un as du transformisme ?

Quoi de plus retors que Leishmania ? Lorsque la mouche phlébotome infectée pique l’Homme, elle lui injecte ce parasite qui cause la leishmaniose, une maladie grave qui touche deux millions de personnes de plus chaque année dans le monde.

Leishmania trouve au sein des macrophages les hôtes dont elle a besoin pour se développer dans le corps humain. Un comble quand on sait que ces cellules du système immunitaire sont spécifiquement conçues pour détruire les corps étrangers comme les parasites !

Gerald Späth coordonne plusieurs réseaux nationaux et internationaux de recherche sur ce sujet dont il est un spécialiste. Il a notamment montré que le génome de Leishmania est très instable et que cette instabilité concourt à son adaptabilité. Celui-ci peut amplifier ses chromosomes, jusqu’à cinq copies, ses gènes peuvent également être multipliés ou au contraire disparaître. C’est pourquoi ce parasite, capable de se métamorphoser facilement, est toujours parvenu à déjouer les tentatives d’en venir à bout.

Alors comment lutter contre cet as du transformisme? « L’idée est de ne pas s’attaquer au parasite lui-même mais au macrophage qu’il a infecté et dont il a besoin pour sa survie, explique Gerald Späth. Nous avons testé une molécule, un inhibiteur, capable de rompre le lien qui s'est établi entre le parasite et le macrophage infecté en entraînant la mort du parasite. » Résultat : celui-ci meurt sans jamais rencontrer l’inhibiteur et par conséquent ne peut pas développer de résistance. Mis en évidence sur des cellules de macrophage infectées par Leishmania, il reste à valider l’intérêt de ce mécanisme ainsi que l'efficacité de cette nouvelle molécule chez l’animal et l’Homme.

Illustration : Sophia Lemonnier